編輯:香港特區腫瘤中心 來源:香港特區腫瘤中心 發佈時間:2017-10-18

如果說到癌症治療手段中的紅人,那非PD-1抗體莫屬。自從2014年上市以來,憑藉出色的臨床資料,美國FDA先後至少批准了六種惡性腫瘤的適應症,包括惡性黑色素瘤和非小細胞肺癌等,有效率在20%-40%之間。值得一提的是,PD-1治好了美國前總統卡特的黑色素瘤,卡特曾多次為他代言。

PD-1抗體竟讓部分腫瘤爆發進展?

但PD-1並不是萬能的,有最新的臨床研究顯示某些特定的基因可能和腫瘤爆發進展有關係。比如MDM2擴增和EGFR突變,這些情況的患者用了PD-1抗體之後腫瘤可能爆發進展,兩個月可以增大兩倍,還可能出現新增病灶,包括腦轉移。這些資料雖然比較初級,樣本量也比較小,但生命是無價的,我們還是應該對這樣的現象保持足夠的重視。

在上個月結束的歐洲臨床腫瘤學會上,首次提出PD-1抗體有可能導致腫瘤爆發進展的法國的R. Ferrara教授帶來了更大規模的回顧性臨床資料。匯總了法國5大醫學中心,從2012年11月到2017年3月,接受PD-1抗體治療的非小細胞肺癌患者。這批患者在接受PD-1抗體治療前、治療中以及治療後都有足夠的CT片子,可以計算出腫瘤生長的速度。

R. Ferrara教授團隊對242名患者進行了研究,其中64%為男性,一半患者年齡大於65歲,51%為吸煙者,63%為肺腺癌,19%的患者有KRAS突變,2%的患者有EGFR突變,2%的患者有ALK重排突變。治療的有效率為15%,中位總生存時間為13.4個月,64%的患者有腫瘤生長速度減慢, 16%的患者(40名患者)用了PD-1抗體後,腫瘤生長速度增快超過了50%,符合爆發進展的標準——簡直驚人!有效率只有15%,而疾病爆發的患者確有16%。

但值得注意的是,這40名定義為“腫瘤爆發進展”的患者,在繼續接受PD-1抗體治療後,有2名患者最終出現了腫瘤縮小,達到了部分緩解;也就是說,在“爆發進展”的病人裡,一小部分是“假進展”。可是,與沒有爆發進展的患者相比,40名“爆發進展”患者,生存期明顯縮短。(3.4個月 VS 17個月,p< 0.001)

上述研究結果當場就引起了極大爭議,怎麼會有如此高的爆發進展,一部分科學家認為關鍵的爭議主要圍繞兩個問題:

  • 腫瘤增長速度超過50%,就界定為爆發進展,有點過於寬鬆;

  • 沒有對照組,或許這部分病人不接受PD-1抗體治療,腫瘤也會快速生長,甚至生長的更快,因此無法下結論一定是PD-1抗體促進了癌症的爆發。

爭議歸爭議,但如此高的爆發比例,還是令人心驚膽寒。所以美國A.K. Singavi教授對爆發進展的腫瘤患者的標本進行了全面的基因分析。這位教授採用的爆發進展的定義略有不同:

  • 接受PD-1抗體治療後第一次複查CT,就出現了疾病進展;

  • 腫瘤大小增大了50%;

  • 腫瘤生長速度增快了2倍以上。

A.K. Singavi教授對他們醫院做過基因分析的696名患者的資料進行了分析。他發現一共有26位(4%)患者攜帶MDM2/MDM4擴增、有26位(4%)患者攜帶EGFR基因擴增、有25位(4%)攜帶11號染色體13區擴增。這其中有10名患者接受過PD-1抗體治療。

  • 3名MDM2/MDM4擴增的患者,接受了PD-1抗體治療,2名出現了疾病爆發進展;

  • 2名EGFR擴增的患者,接受了PD-1抗體治療,1名出現了疾病爆發進展;

  • 7名11號染色體13區擴增的患者,接受了PD-1抗體治療,3名出現了疾病爆發進展。

可以看出,MDM2/MDM4基因擴增、EGFR基因擴增、以及11號染色體13區帶相關基因(CCND1/FGF3/FGF4/FGF19)擴增,是最常見的基因變異

截至目前,對疾病爆發的定義還不明確,機理也不清楚,但為了確保安全,如果正好攜帶這些基因突變的患者,在使用PD-1抗體時,要格外小心或乾脆避免。

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