編輯：香港特區腫瘤中心 來源：BIOON 發佈時間：2017-03-20

在一項新研究中，科學家們發現一種名為含氯環肽（diazonamide）的物質，該物質可從海洋生物海鞘（Diazona angulata）中提取。研究發現，該物質能抑制細胞分裂，科學們為此人工合成出了相應的化合物DZ-2384。該化合物或可應用於多種類型的癌症治療中，且有望降低化療的毒副作用。

在該研究中，研究人員採用齧齒動物的荷瘤模型來試驗化合物的藥效。他們發現，DZ-2384在齧齒動物中能有效對抗乳腺癌、直腸癌和白血病。相比自然存在的含氯環肽，該化合物的效果更好，在血液中存在時間更長，動物體內的腫瘤縮小的體積更大。當與另一種化療藥物吉西他濱共同使用時，齧齒動物模型的晚期胰腺癌得到了很好的控制。

美國FDA批准的很多化療藥物是通過擾亂紡錘體的形成、抑制有絲分裂來對抗癌細胞的增殖，它們被稱作「抗有絲分裂藥物」。紡錘體是複製的染色質在有絲分裂過程中形成的一種結構。抗有絲分裂藥物在臨床上有不容忽視的細胞毒性。不過，同樣作為一種抗有絲分裂藥劑，化合物DZ-2384卻有不同的特徵。在有效劑量範圍內，它所產生的毒性要小很多。

末梢神經病變是傳統化療藥物的主要副作用，會使人產生麻木感、疼痛感，醫生常因此暫停或終止化療。但是，一旦治療停止，腫瘤就會有復發傾向，而且常常產生抗藥性。研究顯示，相比接受傳統抗有絲分裂藥物多西他賽治療的動物，DC-2384治療可明顯減少末梢神經病變。

過去15年，來自各個領域科學家的合作，説明人們從化學、生物化學、結構生物學、藥理學以及毒理學的角度充分瞭解到DC-2384是如何發揮獨特功效的。Patrick Harran是傑出的合成化學家，他巧妙地運用化學合成策略，製備和研究具有重要生物活性的化合物，架起了化學和生物化學間的橋樑。

Harran著手研究含氯環肽始于一項基礎化學研究課題。1991年，研究人員最初從海洋生物海鞘裡分離得到這種毒素。Harran和團隊試著按研究報告合成這種化學結構，發現得到的化合物並不是含氯環肽。2001年，Harran和同事更正了含氯環肽的分子結構，並在兩年後合成了正確的結構。接著他們開始研究這種分子阻止細胞分裂的可能原因。

2007年，他們發現人工合成的含氯環肽能最大程度上降低化療的不良毒性。特別是這種含氯環肽有非常大的「治療窗（therapeutic window）」，至少是傳統抗有絲分裂藥物的10倍。治療窗是反應藥物安全性的一個參數，即治療濃度的範圍，介於最小有效濃度和最小中毒濃度之間的血藥濃度，是根據藥物的藥效及毒性的量效曲線提出的量化安全性指標。它的濃度範圍能夠產生較好的治療效果，同時使不良副作用降到最低。

2015年，UCLA的Hui Ding製備了DZ-2384的特殊構型，它可以與分子級的跟蹤裝置組裝在一起，以便科學家監控它的活動，更好地理解它是如何發揮藥效的。麥吉爾大學的研究人員憑藉該構型證實了他們的假設：抗有絲分裂藥物的靶標是構建紡錘體結構的基本單位——微管蛋白，DZ-2384正是通過與微管蛋白結合而發揮抑制細胞分裂的功能。

根據這些資訊，瑞士的研究人員使用X光晶體照相技術，確定了DZ-2384結合微管蛋白的結構。他們的工作顯示，DZ-2384只破壞細胞分裂過程中動態的微管蛋白聚合物，並不作用於靜息細胞（比如末梢神經系統裡的神經元）裡的微管蛋白。因此，這種化合物可以攻擊不斷增殖的癌細胞，卻並不影響健康細胞，傳統的化療藥物正是因為這個缺點導致疼痛等副作用。

由Harran在2013年與合夥人共同創立的Diazon藥物公司擁有DZ-2384的相關智慧財產權。Harran期待兩年之內能夠展開人類臨床實驗，他相信DZ-2384能在保證治療劑量的同時降低病患末梢神經病變的風險。

相關研究結果已發表在國際期刊《科學轉化醫學》上。