編輯：香港特區腫瘤中心 來源：BIOON 發佈時間：2016-12-26

　　中國中山大學附屬第一醫院和美國德州大學西南醫學中心的研究人員，近期在知名期刊《自然》線上發表研究論文，他們發現一類新的被稱作HIF-2抑制劑的藥物要比用於腎癌治療的標準治療藥物舒尼替尼（sunitinib）更加有效和耐受性更好。

　　HIF-2抑制劑是由德州大學西南醫學中心開發的，它們的工作機制是干擾促進細胞生長的過程。
　　研究人員在接種來自20多名患者的腎瘤的小鼠體內開展臨床前試驗，結果發現HIF-2抑制劑PT2399抑制一半小鼠體內的癌症生長。
　　論文通信作者、德州大學西南醫學中心腎癌專案主任James Brugarolas博士指出：「這是一種全新的腎癌療法。我們想要讓HIF-2抑制劑對病人也是有效的，而且當前正在開展臨床試驗。」
　　Brugarolas博士正在領導一個獲得來自美國國家癌症研究所的1.1千萬美元SPORE資助的項目，以便將這些發現轉化為用於治療腎癌病人的新療法。
　　在之前的研究中，德州大學西南醫學中心內科醫學助理教授Kevin Courtney博士已在美國臨床腫瘤學協會年度會議上報導HIF-2抑制劑在病人體內是安全的，而且即便是在之前接受過多次治療的腎癌病人體內也是有效果的。在當前的這項研究中，研究人員證實即便之前接受過七線藥物治療，抑制HIF-2也能夠控制轉移性腎癌。
　　Brugarolas博士說，這些發現表明HIF-2是抵抗腎癌的一種大有希望的試劑。
　　根據美國癌症研究所的統計，如今將近40萬美國人被確診患有腎癌，而且Brugarolas預計今年有6萬多人將被確診患有腎癌。
　　低氧誘導因子（hypoxia-inducible factors, HIFs），如HIF-2，允許體內的細胞適應低氧環境。HIFs啟動促進血管發育、促進氧氣運輸和促進營養物高效利用的程式。腎癌細胞劫持同樣的系統來促進它們自身的生長。
　　HIF-2抑制劑抑制HIF-2效果的工作機制包括下調一種重要的被稱作VEGF的蛋白，其中已知VEGF促進腫瘤生長所需的血管形成。
　　Brugarolas博士解釋道：「不同于現存的VEGF抑制劑，HIF-2抑制劑僅阻斷癌症中的VEGF，因此不會導致心臟毒性或高血壓。」
　　在這項新的研究中，研究人員直接比較了這兩種藥物，結果發現HIF-2抑制劑PT2399比舒尼替尼具有更強的活性，而且它有效地抵抗經舒尼替尼治療後仍在發展的腎癌。
　　Brugarolas博士說：「再者，它也具有更好的耐受性。就像有時在病人體內發生的那樣，接受舒尼替尼治療的小鼠多病，而且丟失體重，相反，接受HIF-2抑制劑PT2399治療的小鼠儘管還處於研究當中，但是它們的體重都增加了。」
　　研究人員吃驚地發小一部分小鼠體內的腎瘤並不對這種藥物作出反應，但是能夠鑒定出一些生物標誌物，其中這些生物標誌物一旦獲得驗證，將有助確定哪些病人更可能受益於HIF-2抑制劑治療。
　　Brugarolas博士說：「HIF-2被認為是最為重要的腎癌驅動因子。傳統上，諸如HIF-2之類的蛋白並不被視作藥物靶標，這是因為它們的形狀使得設計針對它們的藥物幾乎是不可能的。我們採取的這些方法為傳統上被認為無藥可靶向（undruggable）的其他蛋白鑒定出候選藥物鋪平道路。」
　　HIF-2似乎也在其他類型的癌症發揮著至關重要的作用，包括致命性的被稱作膠質母細胞瘤的腦癌和一種最為常見的肺癌，即非小細胞癌。
　　1997年，德州大學西南醫學中心Steven McKnight博士和David Russell博士領導的一個研究團隊發現和描述了EPAS1基因編碼的蛋白HIF-2α，其中HIF-2α是HIF-2的主要組分。在之後的10年內，德州大學西南醫學中心Richard Bruick博士實驗室和Kevin Gardner博士實驗室解析出HIF-2α的結構。
　　到2009年，研究人員已在蛋白HIF-2上鑒定出藥物能夠結合並關閉它的活性的一個最佳位點（sweet spot）。利用德州大學西南醫學中心哈樂德-西蒙斯綜合癌症中心（Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center）的高通量篩選技術，科學家們已測試了20萬多種化學物以便觀察哪些化學物能夠干擾HIF-2的活性，並鑒定出幾種潛在的化合物。最為希望的化合物已被許可給Peloton治療公司（Peloton Therapeutics Inc.）。
　　2014年，首個HIF-2抑制劑，即一種被稱作PT2385的口服藥物，在患有晚期或者說轉移性腎透明細胞癌（renal clear cell carcinoma）的病人體內開展臨床試驗。