編輯:香港特區腫瘤中心 來源:BIOON 發佈時間:2017-04-26

來自中國的科學家們最近發表研究論文稱,他們研發出能夠克服非小細胞肺癌EGFR-T790M耐藥突變的新型抑制劑。

中國研發出克服非小細胞肺癌耐藥的新藥

中國科學院合肥物質科學研究院強磁場科學中心研究員劉青松課題組和劉靜課題組,近期合作研發出能夠克服非小細胞肺癌EGFR-T790M耐藥突變,且具有獨特的DFG-in-C-Helix-out非活化狀態結合模式的新型小分子激酶抑制劑CHMFL-EGFR-202。

肺癌是發病率和死亡率增長最快、對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。在所有肺癌患者中約80%為非小細胞肺癌(NSCLC),其中約有20%的表皮生長因子受體(EGFR)發生突變。由於EGFR激酶中的gatekeeper T790M突變是導致目前臨床使用的激酶抑制劑耐藥的主要原因之一,因此針對EGFR-T790M耐藥突變的靶向治療已成為非小細胞肺癌的研究熱點。

在前期工作中,該科研團隊首先通過高通量篩選的方法發現已知藥物BTK激酶抑制劑依魯替尼(Ibrutinib)可以選擇性地有效抑制EGFR(L858R,del19)突變的非小細胞肺癌細胞,並中等程度地抑制EGFR-T790M突變的非小細胞肺癌細胞,而對正常的野生型EGFR非小細胞肺癌細胞無影響(Oncotarget,2015,doi: 10.18632/oncotarget.5182)。

隨後,他們聯合北京大學基礎醫學院教授雲彩紅課題組對依魯替尼與突變型EGFR激酶的作用模式繼續展開研究,發現依魯替尼與EGFR-T790M突變激酶形成了獨特的DFG-in-C-Helix-out非活化狀態的結合模式(Oncotarget,2016,doi: 10.18632/oncotarget.11951 )。由於依魯替尼對於EGFR-T790M突變的作用效果不是很強,因此在該項工作中,研究人員以依魯替尼作為母核結構,通過理性設計的方法對其進行結構優化和修飾並通過構效關係研究等發現了新型不可逆激酶抑制劑CHMFL-EGFR-202。

實驗結果顯示該化合物對於EGFR突變的細胞H1975(EGFR/T790M)、HCC827(EGFR/del19)、PC9(EGFR/del19)和H3255(EGFR/L858R)的增殖以及EGFR激酶自磷酸化和下游信號通路具有很強烈的抑制作用,同時對上述細胞的週期及凋亡也有很明顯的作用效果,但對於EGFR野生型的非小細胞肺癌細胞則沒有明顯影響。在H1975和PC9腫瘤細胞動物模型實驗中,CHMFL-EGFR-202在100mg/kg/d的劑量下能夠將腫瘤抑制約50%(TGI)而不產生明顯毒性。值得注意的是,該化合物對於胰島素受體(INSR)和胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)沒有明顯的活性,暗示其可能會避免血糖升高的副作用。

目前針對CHMFL-EGFR-202的進一步藥物學評價正在進行中,該研究成果已經申請了專利保護。

相關研究成果線上發表在美國化學會《藥物化學雜誌》(Journal of Medicinal Chemistry,DOI:10.1021/acs.jmedchem.6b01907)上。

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